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2017年十大科學突破中，“精準定位的基因編輯”榜上有名，研究人員修改了基因編輯工具，做到“精確到點”的修改，這使得基因“剪刀”在未來可能撬動更大的市場。

軟軟的、十幾納米大小，核酸酶的“微觀照”更像一大團“棉花糖”。百科上這樣介紹它：它的發現和采用，使基因的“編輯”，包括插入、刪失、融合等操作成為可能。它內部是“分區”的，有的區管“定位”、有的區管“切割”……

正是這把“棉花糖”樣的“剪刀”就要“利刃出鞘”——美國某著名咨詢公司近日發布報告稱，全球基因組編輯(包括CRISPR、TALEN和ZFN)的市場規模將從2017年的31.9億美元增長到2022年的62.8億美元，復合年均增長率為14.5%。

產業市場的“全面開花”還只是一部分，“點”的突破仍在基因編輯行業不斷產生。美國《科學》雜志近日公布的2017年十大科學突破中，“精準定位的基因編輯”榜上有名，研究人員修改了基因編輯工具，做到“精確到點”的修改，這使得基因“剪刀”在未來可能撬動更大的市場。

三種手段，各有千秋

“蘑菇有個釋放孢子的‘習慣’，之后摘下來的蘑菇就要變黑，拿到市場上也不好賣。”清華大學合成與系統生物學研究中心研究員謝震深入淺出，怎么讓它不黑，通過敲除誘發這個“習慣”的基因，“生物活動被阻斷了，就不會變黑了，進而延長貨架期。”

對自然界一些“拙作”進行“美化”，是人們希望通過基因編輯做到的。

現有的3種基因編輯技術ZFN、TALEN、CRISPR，又是怎么做到編輯基因，改變生物活動的呢?“ZFN、TALEN技術可以視為一類，它們是通過外源的蛋白質，進入細胞后找到DNA序列的。”謝震說，“CRISPR技術的‘核心功能組件’則不同，有一部分是RNA序列，另一部分是蛋白質。”

要完成編輯工作，它們的架構和功能都很相似，3種技術中依賴的“核心組件”，都必須擁有“定位”功能和“剪切”功能：ZFN技術中的蛋白叫鋅指核酸酶，由于三維結構像人的手指，中間有鋅離子而得名;TALEN技術中的蛋白叫轉錄激活樣效應因子核酸酶。

兩個核酸酶都有分區，即可特異性識別序列的DNA結合域和進行非特異性切割的DNA切割域。

在CRISPR技術中，識別特異性DNA序列的工作由“向導RNA”配合完成，而不是由蛋白質單獨完成，切割DNA的工作仍由蛋白質完成。

“酶的不同，使得技術的復雜程度和應用范圍也不相同，”謝震說，例如“一拖多”的基因編輯工作，即能夠一次同時編輯多個基因的任務，CRISPR最容易做到，TALEN困難一些，ZFN卻很困難。

構造3種編輯工具的工作非常繁瑣，盡管CRISPR相對簡單，但是很多研究團隊還是希望這種工具“拿來就用”。

為此，專門有研究團隊將酶的部件轉變成“模塊”，按需“組裝”就能獲得識別特定DNA序列的編輯工具。例如，通過研究者長期的努力，識別每一種三聯堿基的64種鋅指組合中已有大部分被發現并編撰成目錄，這些相關數據也都能夠在公共的數據庫或者文獻中被檢索到。

也就是說，針對要編輯的不同基因，這3種方法都必須進行“定制”才能“服務”，而隨著基因編輯技術的研究不斷深入，公共技術平臺將積累起越來越多的共性研究，“定制化”將變得越來越簡單。應用門檻的降低，勢必會帶來市場規模的進一步擴大。

輕松導航，占據市場最大份額

盡管“定制服務”簡易化是趨勢，但是定制CRISPR的簡便是與生俱來的，因為它由RNA做“向導”，與DNA的“親近”程度比蛋白質更近一步。

一篇《基因編輯，別忘了還有ZFN和TALEN》的文章去年7月發表在生物技術專業網站生物通上，一個“還”字，讓CRISPR這種基因編輯技術的火爆不言自明。CRISPR設計操作簡便的優勢，讓其出現最晚，卻應用最廣。

“向導RNA的合成非常容易，只要確定序列，按照序列互補性原則合成就可以。”謝震說，“但是蛋白質與DNA的作用，不存在‘互補’這樣明確的關系，要合成用于向導的蛋白質區域，需要一整套流程，包括預測、驗證等。”

謝震解釋，這方面TALEN相對容易一些，根據已有的TALEN蛋白結合DNA的特性，可以幫助設計出與特定DNA序列結合的蛋白，ZFN是“定制服務”中最復雜的。

正因為CRISPR靈活的“轉場”能力，它在各個領域的基因編輯中獲得了廣泛應用。分析報告中指出，CRISPR有望占據全球市場的最大份額。

這也致使ZFN技術的擁有者Sangamo生物技術公司老總“酸葡萄”般地表示，CRISPR盡管效率高，但在“精確度”上不及ZFN，不能用于醫學領域。2017年，該公司組織實施了第一例人體基因改造治療的臨床試驗，向血液內注入基因編輯工具ZFN，以期治療亨特氏綜合征。

事實上，CRISPR技術也已開始在醫學診斷和治療方面開展臨床試驗。2016年，我國四川大學華西醫院就用CRISPR技術刪除了肺癌患者免疫細胞中的PD-1蛋白基因，再將基因編輯后的免疫細胞重新注入患者血液中，期望治療癌癥。

“可以通過對蛋白質性質的微調，提高核酸酶的識別能力。”謝震表示，很多提高CRISPR精確度的研究工作正在進行，2016年，謝震團隊就在《自然》子刊上發表論文稱，他們通過在哺乳動物細胞中合理拆分Cas9蛋白，利用多輸入合成基因線路感知不同分子信號，實現了在不同類型細胞中對Cas9/dCas9活性的精確調控，為精確控制CRISPR/Cas9基因編輯工具提供了新的策略。

技術進步，精確度再刷新

“之前是剪刀將雙鏈剪斷后，仰仗細胞的自我修復能力以及修補的DNA模板修補基因。現在不剪斷，直接讓堿基變身。”《科學》雜志2017十大突破中的堿基編輯器，是哈佛大學團隊對CRISPR技術的改進，通過核心組件——“酶”的變化實現了編輯功能上的進步。謝震解釋稱：“原來的Cas9酶的活性喪失了，結合上沒有‘剪刀’能力，但與其他蛋白融合能變成使單個堿基突變的酶。”

“最開始他們在自然界找到了這種能定向突變C-T堿基的酶，后來他們自己造了另一種能夠定向突變A-G堿基的酶。”謝震說，“目前要解決的是準確性問題，如果在特定區域存在多個重復的堿基，要突變哪一個是需要確定的事。例如把目標位點5個堿基以內的A全部突變掉，需要精確到單個堿基。”

據報道，基因組編輯技術主要應用在細胞系改造、遺傳工程、診斷和治療等方面。目前細胞系改造占最大份額，基因編輯干細胞療法的研究認知度高。“基因編輯更像一種底層技術，是實現功能或者產品的渠道和方法，期待它的產品能夠早日落地。”謝震說。