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醫學新發現

1月17日，從四川大學華西醫院生物治療國家重點實驗室傳來消息，該實驗室鞏長旸團隊首次通過胞內阻斷方式完成腫瘤細胞CD47和PD-L1雙免疫檢查點的徹底阻斷，達到了精準殺死腫瘤細胞而不傷及正常細胞的目的。相關研究成果發表在《先進功能材料》上。

這種方法將對癌癥的治療產生怎樣的影響？目前的研究能達到什么樣的效果？科技日報記者為此采訪了該研究團隊負責人鞏長旸。

癌細胞辦“假證”欺騙免疫系統

科學家們曾發現，一些癌細胞會悄悄偽裝成人體自身的神經細胞，并與真實的神經細胞形成一種特殊的突觸結構。

“面對如此神秘且狡詐的腫瘤細胞，采用手術治療的話，對患者病情有一定的要求，若是患者有遠端轉移腫瘤等情況就將失去手術機會。即便進行手術治療，要辨別出每一個腫瘤細胞與正常細胞的‘邊界線’，將其清除干凈也是非常難的。”鞏長旸說。

而如果采用放療或化療手段，則會造成患者掉頭發、惡心嘔吐等一系列副作用。鞏長旸告訴記者，這是因為，無論是放療還是化療都會對患者正常細胞有一定的毒副作用。

“人的免疫系統有一套識別機制，它能識別出人體內的正常細胞和非正常細胞。”鞏長旸介紹，這是因為在正常細胞表面存在免疫檢查點，這些免疫檢查點對免疫系統來說就相當于一套有效的識別“證件”。免疫系統和細胞接觸之后，會相互對“暗號”，免疫系統會根據細胞有無“證件”來決定是否對其進行攻擊。外來的細胞本身沒有“證件”，但是腫瘤細胞非常狡猾，它為了生存下來，在自身表面偽裝形成了免疫檢查點。

針對腫瘤細胞偽裝的免疫檢查點，目前臨床上已經有了相應的辦法。比如可以用小分子抑制劑或者抗體去封閉這些偽裝的免疫檢查點，這樣免疫系統就能夠攻擊腫瘤細胞。

“但腫瘤細胞很狡猾，一方面，它會表達多種免疫檢查點，封閉了一個免疫檢查點，還有其他免疫檢查點；另一方面，腫瘤的異質性也會讓這種方法得不到充分施展的機會。例如肝癌是同一種腫瘤細胞不斷增長所導致的，但它又分化為多種不一樣的腫瘤細胞，導致腫瘤細胞里面僅有部分會表達出免疫檢查點，抑制劑對未表達免疫檢查點的其他腫瘤細胞無用。”鞏長旸解釋說，不僅如此，針對免疫檢查點的療法需要反復使用抗體，成本也較高。

為腫瘤免疫治療提供新思路

鞏長旸和研究團隊設想，能不能通過基因編輯技術將編碼免疫檢查點的基因片段直接敲除？

研究表明，CD47和PD-L1這兩個免疫檢查點的編碼基因是激活抗腫瘤適應性免疫和固有免疫的關鍵靶點。CD47在腫瘤細胞上能發出“別吃我”的信號，讓腫瘤細胞不被人體巨噬細胞消滅；而PD-L1可以通過結合PD1，抑制T細胞的增殖和抗腫瘤功能。

為此，鞏長旸和團隊研究成員王寧博士后創新設計了一種新型的多級響應型CRISPR/Cas9遞送系統MUSE，直接搗毀腫瘤細胞這兩個極其重要的編碼基因。這個手段就像是直接搗毀腫瘤細胞的“假證窩點”，而不是僅僅沒收它造出的“假證”。

鞏長旸團隊開發的多功能遞送系統MUSE，可以向腫瘤細胞的這兩個“假證窩點”精準發送搗毀“導彈”而不傷及正常細胞。動物實驗研究顯示，搭載這個MUSE系統，能夠重塑腫瘤抑制性免疫微環境，同時激活巨噬細胞和T細胞的抗腫瘤作用，顯著抑制腫瘤的生長，延長小鼠的生存時間。

鞏長旸說：“這個研究針對目前臨床亟待解決的重要難題，提出了一種全新的多靶點免疫治療策略，為腫瘤免疫治療提供了新的思路。”