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記者 黃海華

無需每天定時服用藥物或注射胰島素，只需每天光照1分鐘即可讓糖尿病小鼠顯著降血糖。這得益于華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、上海市調(diào)控生物學(xué)重點實驗室葉海峰研究團隊開發(fā)的新型光遺傳學(xué)工具。日前，國際生物技術(shù)領(lǐng)域頂級期刊《自然·生物技術(shù)》在線發(fā)表了這一成果。

用一束光來治療疾病？聽上去不可思議，但光遺傳學(xué)的出現(xiàn)使其成為可能。光遺傳學(xué)技術(shù)具有遠程無痕、時空特異性精準控制的優(yōu)勢，尤其在精準可控的基因治療和細胞治療領(lǐng)域具有重要意義。

然而，要真正實現(xiàn)利用一束光來治療疾病仍需克服許多問題。一個堪稱“完美”的光遺傳學(xué)工具至少需要滿足以下幾點：第一，響應(yīng)紅光或遠紅光，這種光具有良好的組織穿透能力且?guī)缀醪淮嬖诠舛拘裕哂休^好的體內(nèi)應(yīng)用潛能；第二，系統(tǒng)元件小，才能被載體包裝；第三，靈敏度高、光響應(yīng)速度快且可以被隨時關(guān)閉，具有較好的可逆性，可根據(jù)實際需要和應(yīng)用場景靈活調(diào)節(jié)。之前的光遺傳學(xué)工具均無法同時滿足上述條件，大大限制了光遺傳學(xué)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。

葉海峰課題組將目光放在了來自植物擬南芥的光敏蛋白上，并對其進行了工程改造。黑暗情況下，光敏蛋白在細胞中“沉睡”，660納米的紅光可“喚醒”光敏蛋白，使其招募伴侶蛋白，并結(jié)合到其特異性識別的啟動子上，從而啟動目標基因轉(zhuǎn)錄；當(dāng)接收到“沉睡”信號即730納米的遠紅光照射時，光敏蛋白會與其伴侶蛋白解離，終止基因轉(zhuǎn)錄。

這一新型光遺傳學(xué)工具有著四大優(yōu)點：超高靈敏度，只需要光照一秒鐘，便可誘導(dǎo)一百五十倍的基因表達；超高可控性，可通過紅光/遠紅光照射，快速激活或關(guān)閉光控系統(tǒng)，已分別在小鼠、大鼠、兔中實現(xiàn)高效的光控基因表達；高度嚴謹性，只有當(dāng)光和色素小分子同時存在，才能激活光控開關(guān)，相當(dāng)于兩把“鑰匙”同時開一個“鎖”；光控模塊小，可通過載體遞送，在小鼠體內(nèi)實現(xiàn)長達三個月以上的基因表達控制。

研究者還展示了該系統(tǒng)的多個應(yīng)用場景，通過光控制活性蛋白的定位，調(diào)控細胞信號通路的激活與抑制；與基因編輯工具結(jié)合在一起，實現(xiàn)了對哺乳動物細胞、小鼠肝臟及肌肉內(nèi)源基因轉(zhuǎn)錄的高效調(diào)控；在糖尿病小鼠和大鼠模型中，每天僅需光照一分鐘或五分鐘便可實現(xiàn)降血糖。這充分表明了這一新型光遺傳學(xué)工具在精準可控的細胞治療領(lǐng)域具有極高的應(yīng)用潛能。