長孫無忌雖然位極人臣,招致議論,但唐太宗多次表示對長孫無忌的信任,屢加恩寵。貞觀十一年(637年)奉命與房玄齡等修《貞觀律》。貞觀十七年,圖功臣二十四人于凌煙閣,長孫無忌名列第一。貞觀十六年(642年),太子李承乾謀反被廢,唐太宗欲立晉王李治,召長孫無忌、房玄齡、李勣密議,長孫無忌表示支持,次年李治被立為皇太子。貞觀二十三年(649年),唐太宗病危,遺命長孫無忌與褚遂良輔政。
唐高宗繼位,拜無忌太尉同中書門下三品,兼揚州都督,主持朝政。永徽四年(653年),房遺愛與高陽公主謀反事泄,無忌為穩固高宗帝位,以謀反案誣陷吳王李恪,李恪與房遺愛、高陽公主等一同被殺。
永徽六年(655年),高宗欲立武昭儀為皇后,無忌堅決反對,招致武后仇恨。許敬宗希旨,誣構無忌謀反,高宗削無忌爵,流黔州(今重慶彭水郁山鎮),659年被逼自縊死,天下哀之,雖然不久后他的子孫就被召回仕官襲爵,但長孫一族由此衰敗。唐肅宗時,下詔追復無忌官爵。無忌有詩三首留于后世。