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TCE（ T Cell Engager，T細胞接合器）雙抗交易持續火爆，跨國藥企還在瘋狂“下單”。

近日，一家聚焦自身免疫領域的美國藥企Candid Therapeutics一口氣宣布了三筆關于TCE雙抗的研發合作交易，交易方都是中國公司，總潛在交易金額超13.2億美元，折合人民幣近百億元。

更值得關注的是，3個月前，Candid剛宣布了超3.7億美元A輪融資，公司兩款核心產品都是TCE雙抗，均來自中國Biotech。

實際上，從默沙東的13億美元到GSK的8.5億美元，中國企業自研TCE雙抗的“含金量”早已得到印證，Candid Therapeutics的新動作，意味著自免領域TCE雙抗的機會遠未結束，海內外企業乃至資本對“青苗”的搶注，直接關系到日后自免領域的“大藥”競爭格局。

據不完全統計，從臨床試驗進度來看，國內企業益科思特的YK012（靶點CD19/CD3）走在同類藥物之前。公開資料顯示，該公司專注于TCE等雙特異性與多功能抗體新藥的研發，其進度最快的自免適應癥在2024年12月在國內獲批臨床，預計今年3月初第一例患者入組（FIH）；美國Pre-IND已于2024年11月被FDA正式受理，預計今年4月獲批臨床；由于中美兩國的臨床方案相同，根據ICH的指導原則，臨床速度會較大提升。總體而言自免適應癥開發進度處于全球第一梯隊。

（1）Ⅰ期臨床進行中，兼具療效、安全、長效、CMC的優勢

在全球，首個成功實現商業化的TCE雙抗可追溯到10年前。直到今天，國內Biotech處于臨床階段的TCE雙抗仍被跨國藥企（MNC）們頻頻“舉牌”，原因是該類藥物的“重磅炸彈”時代已經來臨，治療潛力遠超我們的想象，從末線治療向一、二線治療突破，如阿斯利康的AZD0486擬用于復發難治的濾泡性非霍奇金淋巴瘤從末線治療向一、二線治療沖擊，預計約50億美元的年銷售峰值；從腫瘤領域直接跨界到自身免疫性疾病領域，數十種自身免疫性疾病具有巨大的未被滿足的臨床需求，預計有千億美元的市場規模。

在國內目前在研TCE雙抗中，益科思特的YK012是不可忽視的“種子選手”。YK012是競品中最有潛力成為BIC產品。

目前，官網披露的YK012適應癥共有6個，其中針對非霍奇金巴瘤（NHL）的I期臨床試驗和針對急性淋巴細胞白血病（ALL）的Ib/II期臨床試驗進度最快。

根據最新消息，這兩個適應癥的有效性（POC）已經得到驗證，出現多個持續完全緩解病例。具體來說，在NHL的I期臨床試驗中， 轉化型濾泡性淋巴瘤（FL）患者在接受一個腫評周期的藥物治療后，PET-CT結果顯示患者全身5處腫瘤完全消失，疾病完全緩解。該患者在接受第二個腫評周期的藥物治療后，腫評仍然是完全緩解，目前CR已持續2個腫評周期；在YK012治療ALL的Ib/II期臨床試驗中，已有多例患者入組接受治療，其中有復發難治的高負荷的重癥患者，在給藥前的骨髓中原幼細胞占比高達81.6%，在接受一個周期的藥物治療后，原幼細胞占比降至5%以內，疾病達到完全緩解，并在第二個治療周期中持續完全緩解。令人側目的是，該例完全緩解患者給藥劑量為5μg/kg，起效劑量明顯低于同類競品。類似地，接受YK012治療后完全緩解的首例NHL患者，其給藥劑量為20μg/kg，也明顯低于在研競品的起效劑量，顯示出潛在的更好藥效。

另外，YK012的臨床安全性良好。在上述兩項臨床試驗中，患者均表現出良好的耐受性，所有臨床副反應在48小時內完全恢復，細胞因子釋放綜合征和神經毒性的嚴重程度被控制在2級及以下。藥物長效性得到確認，有望開發為低頻次用藥。而且，YK012是一個至簡至美的對稱結構分子，CMC工藝簡便，成本優勢明顯。

（2）自身免疫研發進度領先，2款互補TCE資產系業內唯一

益科思特公司致力于研發具有全球價值和競爭力的藥品。公司立足于全球布局，研發總部設立在北京，研發全資子公司設立在美國，符合中美標準的商業生產基地設立在長春，具有從研發到商業生產全鏈條技術和制造優勢。

聯合創始人袁清安和孟慶武在創立益科思特時就清醒地預判：免疫治療將成為未來疾病治療的重要選擇，尤其是自身免疫性疾病。

早在2022年，益科思特的科研團隊就將B細胞清除療法（BCDT）藥物開發為具有治療自身免疫疾病優勢的藥物，并開始布局原發性膜性腎?。≒MN）、系統性紅斑狼瘡（SLE）等自身免疫疾病，全力推進全球臨床并以此為切入點進入更多自身免疫疾病領域。據最新消息，YK012膜性腎病適應癥2024年12月獲批I期臨床，是全球首個獲批膜性腎病適應癥的CD3/CD19雙抗藥物；SLE適應癥今年1月獲批I期臨床，處于該領域的全球第一梯隊。

從治療潛力看，去年8月，益科思特在英國生物醫學公報（British Biomedical Bulletin）上發表的一篇題為《Targeting CD19 for the Treatment of Autoimmune with a Novel T Cell Engager》的論文顯示，YK012 能夠以劑量依賴性方式清除外周血和脾臟 B 細胞并緩解小鼠CIA模型的關節炎癥狀，具有治療 B 細胞介導的人類疾病（包括自身免疫性疾病）的潛力，預期在臨床實踐中具有更好的療效和更小的副作用。

另外，YKST02（靶點BCMA/CD3）作為益科思特的第二個雙抗產品，已披露的兩項適應癥中也包括一種自身免疫性疾病——免疫球蛋白A腎?。↖gAN），公司針對該適應癥的國內臨床申報工作已經啟動。資料顯示，除了IgAN還有一項腫瘤適應癥——復發/難治性多發性骨髓瘤（MM）已經在臨床Ia的階段。3mg劑量一個腫評周期出現PR，6mg及以下劑量給藥均未發生不良反應，具備“同類最優”潛質。

同時，YK012和YKST02基本覆蓋了B細胞發育史的各個階段，是兩款具有互補效應的TCE雙抗，有望通過聯合或序貫療法達到臨床最佳療效。

具體來說，YK012靶向的CD19是B細胞的生物標志物，從Pro-B細胞到晚期漿母細胞發育過程中均有表達，但在漿細胞階段低表達或不表達；YKST02靶向的BCMA則主要在成熟的B淋巴細胞和漿細胞中表達，覆蓋了漿細胞的發育階段。所以，YK012和YKST02聯合用藥可以覆蓋廣泛的B細胞和漿細胞發育階段，進而導致異常的B細胞和漿細胞耗竭，是一對在全球范圍內非常稀缺的TCE資產。

而在這兩款藥物之外，益科思特還有多個管線產品（包括實體瘤雙抗和三抗藥物）的研發均在有序推進。

（3）B輪融資和海外BD進行中，目前已收到多個海內外TS

在資本寒冬的背景下益科思特的融資如火如荼，反襯出該公司的價值優勢非常耀眼。資料顯示，繼去年完成A++輪融資后，公司正在進行B輪融資，目前已經收到幾個TS，遠超出預期融資額度。

YK012和YKST02這兩款藥物是中國Biotech出海潮中，最受跨國藥企青睞的品種。浦銀國際研報顯示，2022年至今，國內雙抗藥物跨境licensed-out（授權合作）項目不斷，年交易數量從2022年的3例攀升到2024年（前9個月）的14例，年交易總金額分別為148.25億美元、132.80億美元和50.72億美元。

今年最出圈的一筆交易的買方為默沙東，其通過子公司收購同潤生物用于治療急性淋巴細胞白血?。ˋLL）的雙特異性抗體CN201（靶點CD19/CD3），為此支付7億美元現金預付款及最高6億美元的里程碑付款，充分展現了MNC對雙抗賽道的看好和面對好產品時的“不差錢”。

傳統的license out還不是雙抗藥物的融資全貌。近年來，隨著國內創新藥融資持續收緊，藥企的出海模式逐漸豐富升級，以恒瑞醫藥和康諾亞為代表的部分企業，借助NewCo（本土創新藥企通過與海外資本合作成立新公司，實現產品國際化的策略）等新模式轉讓產品權益，例如康諾亞在今年5個月內兩次利用Newco模式成功推動3款雙抗產品出海。

對于這兩種融資方式，益科思特聯合創始人孟慶武在接受媒體采訪時曾表示，傳統的BD授權和當下流行的NewCo出海各自的“靈活性和風險性不同”。如今不少Biotech偏好NewCo，是因為隨著管線研發的推進，項目的價值也會越來越大。NewCo公司在任何時候也可以轉給MNC。

由此看出，益科思特融資和商業模式是多元化的，藥品市場和資本獲益都有擴大化的上升空間，如海外權益轉讓，獲得首付款、里程碑付款以及一定比例的銷售分成，合作企業負責后續的全球臨床開發和商業化銷售，據悉公司已經在與國際知名大藥企洽談BD事宜。

第二種是NewCo，即由上市公司或基金來組建一家新的海外公司，將益科思特的產品整合其中，公司收到的回報包括NewCo公司股權、首付款以及分成，據悉目前已有多家公司與益科思特進行了多輪深入談判，益科思特早期就收到過TS，有望近期收到更多TS。

另外，益科思特在融資方面采取國內外齊頭并進的策略，目前在國內推進股權融資，多家業內知名市場化私募基金、政府基金進場調研中；益科思特創始人和商務團隊也會參加2025年1月摩根大通（J.P. Morgan）年度醫療健康會議，已約多家藥企及投資機構進行面對面溝通，進一步拓展公司在海外的影響力，有望近期達成大單交易。