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“離開(kāi)劑量談藥物的毒性或藥物的潛在不良風(fēng)險(xiǎn)，是不科學(xué)的。”在接受央廣網(wǎng)記者專訪時(shí)，國(guó)家成都新藥安全性評(píng)價(jià)中心主任岑小波表示，對(duì)于阿茲夫定片審評(píng)報(bào)告中提及的“遺傳毒性”和“生殖毒性”，普通患者沒(méi)必要過(guò)多擔(dān)心。

阿茲夫定片是我國(guó)第一個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗艾滋病毒口服核苷類藥物，也是我國(guó)首個(gè)獲批上市的國(guó)產(chǎn)新冠肺炎口服藥物。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于2021年7月21日附條件批準(zhǔn)阿茲夫定片治療高病毒載量的成年HIV-1感染患者，2022年7月25日附條件批準(zhǔn)增加治療新冠病毒肺炎適應(yīng)癥注冊(cè)申請(qǐng)。

1、如何看待審評(píng)報(bào)告中所提及遺傳毒性、生殖毒性？

(資料圖)

2022年6月在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心給出的申請(qǐng)上市技術(shù)審評(píng)報(bào)告中，在關(guān)于藥物安全性評(píng)價(jià)中提到，阿茲夫定片“Ames試驗(yàn)、CHL染色體畸變?cè)囼?yàn)和體內(nèi)小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果為陽(yáng)性”。在生殖毒性試驗(yàn)中，阿茲夫定在試驗(yàn)中的劑量下，對(duì)大鼠、兔胚胎-胎仔發(fā)育都產(chǎn)生影響。

那么，應(yīng)該如何看待審評(píng)報(bào)告中所提到的遺傳毒性、生殖毒性？岑小波告訴央廣網(wǎng)記者，“從專業(yè)角度來(lái)談藥物的安全性，要結(jié)合毒性試驗(yàn)中的藥物（安全）劑量/給藥途徑和臨床人體藥物暴露量/藥物濃度等因素綜合分析，如果離開(kāi)這些因素來(lái)談藥物的安全性，是不夠科學(xué)的。”

他舉例解釋，比如我們?nèi)粘３缘柠}，在做菜或者煮湯的時(shí)候放入適量的話，可以調(diào)味、增加人的食欲，但如果放多了人肯定受不了。這就是劑量的重要性。含鹽的食物吃進(jìn)嘴中，我們不會(huì)感到難受，但如果不小心弄進(jìn)眼中，對(duì)眼睛刺激性就非常大。這表明給藥途徑也很重要。

據(jù)介紹，阿茲夫定審評(píng)報(bào)告中關(guān)于遺傳毒性、生殖毒性所涉及劑量，是在動(dòng)物身上進(jìn)行毒性試驗(yàn)的安全劑量，和用于臨床人體的治療劑量是兩個(gè)不同的概念。在阿茲夫定片Ames試驗(yàn)中，其安全劑量下的試驗(yàn)濃度是人體臨床劑量下血藥濃度的近10萬(wàn)倍。CHL染色體畸變?cè)囼?yàn)中，生殖毒性實(shí)驗(yàn)安全劑量下的藥物暴露量是臨床治療劑量下暴露量的60多倍，也是一個(gè)較高的治療安全窗口。岑小波指出，就臨床而言，阿茲夫定遺傳毒性、生殖毒性具有較大的安全窗口。

2、阿茲夫定片在致癌性方面的風(fēng)險(xiǎn)有多大？

致癌性是公眾非常關(guān)心的問(wèn)題，一般哪些藥物必須做致癌性研究？阿茲夫定片在致癌性方面的風(fēng)險(xiǎn)到底有多大？

據(jù)岑小波介紹，需要做致癌性研究的藥物，一般是患者需要長(zhǎng)期服用的藥物。比如，治療高血壓、糖尿病的藥物，患者需要長(zhǎng)期甚至終生服用，就需要研究藥物的潛在致癌性。而對(duì)于短期（如7天以內(nèi)）服用的藥物，如普通感冒藥，一般不去關(guān)注這些藥物的致癌性。此外，如果在藥物非臨床研究中，包括遺傳毒性試驗(yàn)或一些長(zhǎng)周期的毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)中，有致癌信號(hào)提示或其他同類結(jié)構(gòu)藥物有致癌提示時(shí)，盡管該藥不是長(zhǎng)周期用藥，會(huì)考慮其致癌性風(fēng)險(xiǎn)。

國(guó)家藥監(jiān)局審評(píng)報(bào)告中提及，阿茲夫定“致癌性風(fēng)險(xiǎn)尚需通過(guò)后續(xù)致癌性試驗(yàn)評(píng)價(jià)”。報(bào)告稱，臨床上擬長(zhǎng)期用藥，治療周期超過(guò)6個(gè)月，目前尚未開(kāi)展致癌性試驗(yàn)。根據(jù)ICH S1和M3要求：對(duì)于開(kāi)發(fā)用于治療某些嚴(yán)重疾病的藥物，在批準(zhǔn)上市前可不必進(jìn)行致癌試驗(yàn)，但要求在獲準(zhǔn)上市后進(jìn)行。

對(duì)此，岑小波表示，這是遵循國(guó)際上的慣例，需權(quán)衡病人的獲益-風(fēng)險(xiǎn)比。對(duì)于臨床急需的藥物，雖然有些研究還沒(méi)結(jié)束，可附條件批準(zhǔn)上市。如治療惡性腫瘤、艾滋病、罕見(jiàn)病等藥物，因?yàn)樗幬镏掳┰囼?yàn)往往需要2~3年時(shí)間。這種情況下，附條件批準(zhǔn)藥物上市對(duì)于病人尤其臨床急需病人來(lái)說(shuō)，獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。

“目前阿茲夫定正在開(kāi)展致癌性試驗(yàn)。”岑小波透露，阿茲夫定用于治療艾滋病，有人可能會(huì)長(zhǎng)期甚至終生用藥，有必要開(kāi)展其致癌性的試驗(yàn)。

岑小波表示，藥物的毒副作用與用藥劑量直接相關(guān)，阿茲夫定臨床治療劑量下暴露量或藥物濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于非臨床試驗(yàn)中引起毒副作用的劑量，具有良好的治療安全窗。