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來源：第一財經 作者：林志吟

頭頂著首家國產PD-1上市企業以及新冠病毒中和抗體研發企業兩個光環的君實生物(01877.HK、688180.SH)，正陷入一場輿論危機。

11月12日，有自媒體發文質疑君實生物核心產品PD-1特瑞普利單抗(拓益)存在問題，并認為公司在研發團隊、與禮來的中和抗體(JS016)合作等方面存在問題。當天，君實生物科創板以及港股股價均受到沖擊，尾盤出現跳水，一度跌逾5%。隨后上交所在晚間對君實生物發出問詢函，要求公司對相關問題進行解釋。

11月13日早間，君實生物對外發布聲明稱，公司立即對相關情況進行了核實，經確認，公司認為該自媒體報道內容全面失實，與客觀事實嚴重不符、相悖。

自媒體的質疑到底是否站得住腳？

   特瑞普利單抗不良反應率高達97.7%？

據自媒體方面稱，君實生物特瑞普利單抗在技術評審的文件中，既沒有完成肝損害患者試驗，也沒有完成腎損害患者試驗，其所有不良反應發生率為97.7%，15.6%的患者因為不良反應而永久停藥。

11月13日早間，君實生物通過港交所發布了澄清公告，在這份公告中，公司羅列了旗下PD-1與其他國產PD-1產品在獲批的適應癥上安全性數據對比情況。

據顯示，君實生物的特瑞普利單抗，在用于“既往接受全身系統治療失敗后的不可切除或轉移性黑色素瘤”適應癥上，受試者數量為128例，所有級別的不良反應發生率為97.7%，三級及以上不良反應發生率為28.9%。

信達生物的信迪利單抗，在用于“至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤”適應癥上，受試者數量為96例，所有級別的不良反應發生率為99%，三級及以上不良反應發生率為33.3%。

恒瑞醫藥的卡瑞利珠單抗，在用于“至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤”適應癥上，受試者數量為75例，所有級別的不良反應發生率為100%，三級及以上不良反應發生率為26.7%。

從上述看，幾家國產PD-1的安全性數據情況相當。

不過，君實生物表示，由于各公司臨床試驗是在不同腫瘤患者人群和不同條件下進行的，不同臨床試驗中觀察到的不良反應的發生率不能直接比較。此外基于單臂單藥的匯總安全性數據也會受到晚期惡性腫瘤自身和既往伴隨用藥的混雜因素影響，因此也不能直接比較。比對已積累豐富安全性信息的國際同類藥物(帕博利珠單抗和納武利尤單抗)，在接受特瑞普利單抗單藥治療和聯合治療的患者中未發現已知PD-1不良反應外新的安全性信號。

事實上，關于PD-1的副作用問題，此前曾受到高度關注。有PD-1企業人士曾對第一財經記者表示，PD-1的副作用是一直存在的，但絕大部分副作用都是輕微的、可控的，大部分病人處在在一二級，屬于可控范圍，在早期出現的時候可以采取稍微停藥行動，等恢復后再用藥，或是用激素把免疫稍微抑制一下。

一位從事藥物臨床試驗人士對第一財經記者表示，任何藥物臨床研究均可能出現可以預測和無法預測的不良事件、并發癥或傷害，常見不良反應事件評價標準具體分為五個級別，其中第一個級別屬于比較輕微，第二個級別屬于中度，當出現第二個級別不良反應時，要考慮要用其他藥物干預，到了第三級別時，就需要考慮停用藥，而第四級、第五級別是涉及到生命威脅，就必須要采取停藥措施了。

另外，第一財經記者亦查詢了上述各大國產PD-1企業在國家藥品監督管局藥品審評中心網站上提交的申請上市技術審評報告，也發現基本都沒有完成肝損害患者試驗以及腎損害患者試驗等。

包括君實生物特瑞普利單抗，上述獲批上市的國產PD-1皆獲得的是有條件批準上市。其中，2018年12月17日，特瑞普利單抗用于治療既往標準治療失敗后的局部進展或轉移性黑色素瘤經NMPA有條件批準上市，于2019年2月底正式上市銷售，這是國內首個獲批的國產PD-1單抗，以臨床II期關鍵注冊臨床試驗結果有條件獲批上市的治療用生物制品1類創新型生物制劑。

君實生物表示，根據《臨床急需藥品有條件批準上市的技術指南(征求意見稿)》，申請有條件批準的新藥應該是擬用于預防或治療嚴重疾病或降低疾病進展至更嚴重程度的藥品，包括治療罕見病的藥品。目標適應癥的現有治療手段應具有未被滿足的臨床需求。特瑞普利在進行新藥申請時，國內并無針對既往標準治療失敗后的局部進展或轉移性黑色素瘤的抗PD-1單抗獲批，且特瑞普利與既有療法相比對疾病的嚴重結果有明顯改善作用，屬針對治療嚴重疾病或降低疾病進展至更嚴重程度且具有未被滿足臨床需求的藥品，符合有條件批準的相關條件。

新冠中和抗體臨床試驗暫停？

自媒體發文稱，今年3月20日，君實生物宣布開始研發新冠病毒抗體藥品，代號是JS016。臨床實驗還未啟動時，美國的禮來制藥就買走了中國區外的獨家研發、生產、銷售權。禮來在美國開展了兩批新冠抗體臨床實驗，一批是自家研發的555抗體單用，一批是555+JS016的聯合用藥。該自媒體認為，前者才是禮來看重的產品，而后一項組合甚至連用藥緊急申請都還沒有提交，禮來就宣布停止了新冠抗體的臨床研究，理由是獨立安全委員會建議：停止招募實驗參與者。JS016在美國上市之路已經大概率胎死腹中了。

回顧公開信息，今年10月份，禮來旗下新冠病毒抗體LY-CoV555聯合瑞德西韋的ACTIV-3臨床試驗因安全因素被暫停。彼時，禮來方面也做出回應稱，關于其他中和抗體的研究仍在持續。

此次君實生物澄清表示，根據www.clinicaltrials.gov公示信息，美國禮來制藥停止的ACTIV-3臨床試驗是一項在COVID-19患者中開展的評估LY-CoV555聯合標準治療(瑞德西韋)對比安慰劑聯合標準治療(瑞德西韋)的III期臨床試驗，該研究不涉及本公司產品JS016，只涉及禮來制藥的另一個中和抗體LY-CoV555。截至目前，JS016已順利完成中國、美國2項健康受試者I期研究。在國內，由公司發起的一項在新冠病毒感染者中評價JS016初步臨床療效和安全性的國際多中心Ib/II臨床研究仍按原計劃進行。JS016同時正在美國開展1項由禮來制藥發起的聯合LY-CoV555的II期研究(BLAZE-1，NCT04427501)。

對于自媒體的質疑，君實生物在發布的聲明中強調稱，相關自媒體文章內容全面違背客觀事實，給公司造成嚴重負面影響，損害了公司的名譽，公司將保留通過法律手段追責的權利。