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2018年創(chuàng)辦深圳厚存納米藥業(yè)有限公司（下稱“厚存納米”）時，張龍貴沒有料想到，2年后mRNA行業(yè)會因為一場全球大流行病而發(fā)生巨變。

(資料圖片僅供參考)

厚存納米是國內(nèi)較早專注于mRNA藥物遞送的初創(chuàng)企業(yè)，公司的遞送技術主要應用于預防型疫苗、治療型腫瘤疫苗、蛋白替代療法等方向。創(chuàng)始人張龍貴博士對時代財經(jīng)回憶稱，在厚存納米創(chuàng)辦之初，幾乎沒有投資者看好這個賽道，突如其來的新冠肺炎疫情成為了mRNA行業(yè)命運的轉(zhuǎn)折點。

隨著兩款mRNA新冠疫苗的快速問世，2021年，各路資本和優(yōu)秀人才蜂擁而至，使該領域的同質(zhì)化競爭異常激烈。“隨著國內(nèi)外許多采用LNP遞送技術的研發(fā)管線先后下架，一定程度上說明LNP劑量毒性并不適應于需大量給藥或長期給藥的適應癥，這也意味著mRNA領域的遞送問題會是接下來整個行業(yè)競爭的焦點。”張龍貴對時代財經(jīng)說。

今年10月中旬，德國生物技術公司BioNTech聯(lián)合創(chuàng)始人薩欣（?ahin）和圖雷利（Türeci）夫婦的一番言論，為火熱的mRNA賽道再添一把火。他們在接受BBC采訪時稱，BioTech在mRNA技術上已經(jīng)取得重大突破，mRNA癌癥疫苗可能會在2030年前上市。

盡管多位受訪人士均對時代財經(jīng)表示，mRNA癌癥疫苗要成功問世并非易事，但其或許是mRNA行業(yè)競爭的下一片熱土，相關企業(yè)早已提前布局。

截至2022年3月31日，全球共有56個mRNA藥物進入臨床研究階段，主要集中于疫苗領域。智慧芽全球新藥情報庫Pharmsnap數(shù)據(jù)平臺顯示，在mRNA癌癥疫苗領域，BioNTech和美國知名生物制藥公司Moderna（莫德納）依然是走在最前沿的兩家企業(yè)，結(jié)直腸癌、黑色素瘤等在研適應癥已經(jīng)進入臨床2期研究階段。

“短期內(nèi)腫瘤疫苗大概率成為mRNA領域的主要研究方向，一定程度上還是由于LNP的劑量毒性問題，但mRNA的未來一定不會局限于腫瘤領域。”張龍貴對時代財經(jīng)說。

mRNA或是癌癥新克星

mRNA，全稱為信使核糖核酸，系通過“翻譯”指導蛋白質(zhì)的生產(chǎn)，又被稱為“萬能鑰匙”。民生證券研報指出，mRNA藥物基本原理是將已修飾的mRNA模板注射到細胞質(zhì)內(nèi)，在胞內(nèi)產(chǎn)生對應蛋白產(chǎn)物，分泌至胞外后可以刺激人體的免疫系統(tǒng)，從而產(chǎn)生免疫反應。該免疫反應主要通過在mRAN的編碼序列中引入分泌信號實現(xiàn)，常規(guī)的蛋白無法引起類似反應。

從理論上說，mRNA可以表達任何蛋白質(zhì)，這意味著，其具備治療所有基于蛋白質(zhì)的疾病的可能性，其中也包括癌癥。近年來，蛋白質(zhì)圖譜已經(jīng)成為癌癥研究的熱門方向之一。

根據(jù)中泰證券研報，目前mRNA可應用于傳染病預防、腫瘤免疫治療、蛋白替代、CAR-T、基因編輯等，總體可分為三大類，分別為預防型疫苗、治療型疫苗、治療型藥物。而目前，mRNA癌癥疫苗的研究方向仍是以治療型疫苗為主。

張龍貴向時代財經(jīng)指出，目前通常所說的腫瘤疫苗，實際上是治療型腫瘤疫苗，與通過免疫提前預防能引起腫瘤疾病的病毒的預防型疫苗不一樣，是給腫瘤患者使用的。比如BioNTech公司正在開發(fā)的BNT113是一種編碼兩種癌蛋白E6和E7的mRNA癌癥疫苗，這兩種癌蛋白常在HPV16+實體癌中發(fā)現(xiàn)，旨在引發(fā)HPV16+頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）患者強烈而精確的免疫反應。

腫瘤疫苗通常會與其他療法協(xié)同治療癌癥，而預防型疫苗是給正常健康人群接種的，比如默沙東近期宣布已獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準，將適用年齡擴大至9歲至45歲的九價人乳頭瘤病毒疫苗（俗稱“九價HPV疫苗”）。它是一款預防型疫苗，其針對的抗原是引發(fā)癌癥的相關病毒抗原，而并非直接針對癌細胞表達的抗原。

“我們上面提到過具有較高通用性的、針對腫瘤相關抗原的疫苗，它或許具有一定的‘預防性’疫苗潛力，但實際情況是，腫瘤患者在確診前并不能明確知道是否會患上具有某種確定抗原的癌癥；即便是同一類型的腫瘤，不同患者之間的腫瘤抗原差異性也較大。”張龍貴說，“正是由于這些原因和現(xiàn)實困難，一款通用于多種腫瘤、不同患者的預防型疫苗在現(xiàn)階段的研究報道較少。

專注于mRNA藥物研發(fā)的臨床期創(chuàng)新型生物醫(yī)藥公司艾博生物方面也向時代財經(jīng)分析指出，腫瘤疫苗往往是通過靶向一些突變型腫瘤抗原，進而引起抗原特異性免疫反應達到治療的目的，但由于腫瘤的發(fā)生十分復雜，且存在巨大差異性，因此現(xiàn)階段很難研發(fā)一種能夠覆蓋龐大數(shù)量腫瘤抗原的預防型腫瘤疫苗。目前主要通過鑒別已經(jīng)形成的腫瘤中含有的腫瘤抗原，針對性地制備mRNA腫瘤疫苗，用于治療。

根據(jù)抗原的選擇，現(xiàn)階段臨床上用于腫瘤治療的mRNA制劑主要有兩類，一是mRNA腫瘤疫苗；二是利用mRNA編碼腫瘤免疫治療相關蛋白（例如抗體）。厚存納米藥學部負責人李楚欣博士告訴時代財經(jīng)，其中，mRNA腫瘤疫苗又可以分為兩類，一種是針對表達相對廣泛的腫瘤相關抗原（tumor associated antigens，TAAs），具有較高通用性和普適性的mRNA疫苗，另一種是通過對患者的腫瘤組織活檢取樣、測序分析，針對不同病人個體腫瘤新抗原（neo-antigens）設計的個性化mRNA疫苗。

“這兩種mRNA疫苗的基本原理是，利用mRNA編碼目標腫瘤抗原，實現(xiàn)在病人體內(nèi)合成相應抗原，刺激病人身體的免疫細胞對目標腫瘤抗原產(chǎn)生免疫反應，進而攻擊、消除腫瘤細胞。”李楚欣解釋稱。

重心重回腫瘤賽道

張龍貴指出，基于已明確抗原的腫瘤患者，治療型疫苗可以激發(fā)起機體的腫瘤特異性免疫力，有望抑制腫瘤生長、延長生存期，在腫瘤治療領域有著同樣重要的意義。

實際上，科學家們早已意識到mRNA技術在治療癌癥方面的潛力。在新冠肺炎疫情出現(xiàn)之前，癌癥一直是mRNA最熱門的研究方向。據(jù)未來智庫統(tǒng)計，在2020年之前，大部分關于mRNA疫苗臨床試驗所針對的適應癥都是癌癥，但從2020年開始，關于傳染病的mRNA疫苗臨床試驗數(shù)量激增。

民生證券統(tǒng)計指出，免疫療法中的預防性疫苗和腫瘤免疫是目前的研究熱點。截至2022年4月，國際mRNA三巨頭Moderna、BioNTech和CureVac已上市和在研管線共計43條，其中免疫療法中的預防性疫苗和腫瘤免疫治療分別為19條和14條。

隨著新冠疫苗市場需求的變化，mRNA企業(yè)也選擇將更多的精力投入到癌癥等其他領域的探索上。

張龍貴認為，mRNA領域的研發(fā)重心會逐漸從新冠疫苗轉(zhuǎn)移到其他領域上來。“國外對新冠疫苗的研發(fā)基本上已經(jīng)飽和，我猜測這也是為什么BioNTech創(chuàng)始人在這個時間接受BBC采訪并且談論mRNA癌癥疫苗的原因。大家會逐漸回歸到正常的藥物研發(fā)節(jié)奏，腫瘤疫苗就是其中一個重點領域。”

2022年10月13日，Moderna宣布與知名制藥企業(yè)默沙東合作，雙方聯(lián)合開發(fā)并銷售基于mRNA技術的個性化精準治療癌癥疫苗（PCV）mRNA-4157/V940，并將其與默沙東的明星藥物PD-1抑制劑Keytruda聯(lián)用，用于治療高危黑色素瘤患者。目前，該疫苗的研究已經(jīng)進入臨床試驗2期，Moderna和默沙東預計會在今年第四季度公布該項目的臨床數(shù)據(jù)。

在國內(nèi)，mRNA企業(yè)基本上也都在腫瘤治療領域有所布局。

2022年6月24日，嘉和生物（06998.HK）公告稱，已經(jīng)與艾博生物訂立合作開發(fā)協(xié)議，嘉和生物的生物抗體開發(fā)平臺將與艾博生物的mRNA技術平臺結(jié)合，共同研發(fā)用于腫瘤治療的mRNA藥物。

艾博生物方面對時代財經(jīng)表示，上述的腫瘤mRNA藥物尚處于臨床前概念驗證階段，目前艾博生物與多家國內(nèi)生物技術公司正進行藥物開發(fā)合作，在腫瘤領域布局主要包括腫瘤疫苗藥物、體內(nèi)蛋白替代藥物、細胞治療藥物等。“未來在腫瘤領域，我們會繼續(xù)和各類生物制藥企業(yè)展開不同形式的合作形式，包括合作研發(fā)、授權引進、聯(lián)合治療，共同推進以mRNA技術開發(fā)腫瘤藥物產(chǎn)品的進程。”

另外，由斯微生物研發(fā)的編碼新生抗原mRNA個性化腫瘤疫苗已經(jīng)在澳大利亞獲得正式倫理批件，進入海外注冊臨床1期階段。

癌癥疫苗仍有“攔路虎”

雖然以疫苗產(chǎn)品而聞名，但mRNA技術的未來遠不止于此。

mRNA技術的核心原理是4種堿基AUCG不同的排列序列，通過不同的堿基排列就能決定蛋白質(zhì)中分子的氨基酸排列，從而表達出不同的蛋白質(zhì)，支持不同的人體技能的運轉(zhuǎn)，對抗不同的疾病。

“這個原理與電腦編程類似，mRNA領域有一句話形容這項技術是‘hacking the software of life’，只要掌握了這個開發(fā)技術，就可以開發(fā)任何程序，開發(fā)任何mRNA藥物或疫苗。”艾博生物方面稱。

正是基于這樣的特點，mRNA才被視為是生物行業(yè)顛覆性的技術，吸引了科學家為之投入精力研發(fā)，也吸引了眾多資本孜孜不倦地描繪它未來可能會創(chuàng)造的神話。

藥融圈統(tǒng)計指出，2021年全年，我國核酸藥物領域融資事件達到29起，較2020年增加17起，投融資金額達到129.12億元，較2020年增加82.56億元，2021-2022年初，我國已經(jīng)有22家核酸藥物企業(yè)完成融資。其中，艾博生物在2021年完成了3輪融資，合計融資金額接近80億元。

在資本的加持下，近兩年來，mRNA疫苗的開發(fā)速度大幅提升。西南證券研報指出，mRNA疫苗平均研發(fā)周期為0.8年~1.5年，整體的商業(yè)化進程較傳統(tǒng)路徑快10倍，預計2025年市場規(guī)模可達326億美元。

盡管如此，mRNA癌癥疫苗要成功問世，并非易事。

艾博生物方面對時代財經(jīng)分析稱，癌癥疫苗研發(fā)的難點主要集中在兩個方面，分別是腫瘤的多樣性和藥物技術有待完善。腫瘤的異質(zhì)性是其難治的一大原因，因為腫瘤并不是完全由同一種細胞組成，單一藥物想要清除所有腫瘤細胞非常困難。其次，不同于傳染病疫苗，癌癥疫苗要面對的是人體自身的細胞，不同個體的免疫系統(tǒng)存在差別，要篩選一個對大部分腫瘤病人都有效的腫瘤疫苗非常困難，這也是以往的腫瘤疫苗無法成功的重要原因。

“人體的免疫系統(tǒng)是一個非常復雜的體系，腫瘤免疫的歷史還相對較短，學術界、產(chǎn)業(yè)界對腫瘤免疫的機制免疫還沒有完全了解，包括免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)機制、如何評價腫瘤疫苗的有效性、如何預判腫瘤疫苗的安全性等，目前還沒有成熟的解決方案，這也為藥物的開發(fā)帶來了很大的困難及不確定性。”艾博生物方面表示。